Kanser Genetiği

Kanser genetiği

• Kalıtsal kanser paneli
• BRCA1/2 gen mutasyonu
• Translokasyonlar
• Hematolojik panel

Tüm kanserlerin %10’u kalıtımsaldır. Yani o organa özel bazı genlerdeki mutasyonların (değişikliklerin) bir nesilden diğerine geçmesi anlamına gelir. Kişi anormal genlerden birini taşırsa, hayatının bir evresinde kansere yakalanma olasılığı normal insanlardan çok daha yüksektir ve aynı riski kendi çocuklarına da aktarabilir.

Aile hikayesinin önemli olduğu kanserler meme kanseri, kalın bağırsak kanseri, yumurtalık kanseri, prostat kanseri, melanoma ve endokrin kanserleridir. Ailenizde, ikinci ya da üçüncü derece akrabalarınızda bu kanserlerden bir veya birkaçı var ise doktorunuzla konuşmanız önerilir.

Kanser Genetiğinde Temel Kavramlar

1. “Germline” mutasyon: Gonadlardaki germ hücrelerinde (eşey hücresi; sperm ya da ovum) ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür bir mutasyon taşıyan bireyler bunu çocuklarına geçirebilir. Mutasyonu alan çocuk yalnızca germ hücrelerinde değil, vücudunun tüm hücrelerinde o mutasyonu taşıyacaktır. Kalıtsal kanserlerden germline mutasyonlar sorumludur.
2. Somatik mutasyon: Germ hücreleri haricindeki vücut hücrelerinde, yani somatik hücrelerde ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür mutasyonlar sonraki kuşağa geçmez, biyolojik sonuçları yalnızca ortaya çıktıkları bireyi etkiler. Kalıtsal özellik göstermeyen, yani sporadik kanserlerin gelişiminde somatik mutasyonlar rol oynar.
3. Proto-onkogen: Hücre çoğalmasında itici rol oynayan genlerdir. Hücre çoğalması normalde fizyolojik gereksinimlere göre ve kontrollü olarak yürütülmektedir. Protoonkogenlerin belli başlı işlevleri aşağıda gösterilmiştir

Transkripsiyon faktörleri

Büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörleri

Apoptozisin baskılanması

Kromatinin modifiye edilmesi

Hücre içi sinyal iletimi

Membranla ilişkili G proteinleri

4. Tümör süpresör genleri: Hücre çoğalmasında negatif yönde rol oynayan genlerdir. Proliferasyonu doğrudan baskılayan tümör süpresör genlere “bekçi” (gatekeeper) tipi genler denmektedir.

KANSERE GENETİK YATKINLIK

Kanser, mikro ve makro çevredeki çeşitli faktörlerin genetik materyal üzerinde yaptığı değişiklikler sonucu gelişen ve gelişim süreci çok basamaklı olan klonal bir hastalıktır. Bazı kanserlerde genetik faktörler bu çok basamaklı sürecin kolayca başlamasına neden olur. Bu durumda, kanser için “genetik yatkınlık” varlığından söz edilir. Moleküler genetik alanındaki gelişmeler sayesinde, kansere yatkınlığın kalıtılmasına yol açan farklı genler tanımlanmıştır. Bu genlere ait mutasyonları taşıyan ailelerin/bireylerin yüksek kanser riski taşıdığı bilinmektedir. Farklı kanserlerde yapılan aile çalışmaları, etkilenmiş olan hasta bireyin birinci ve ikinci derece yakınlarında kanser riskinin normal popülasyona göre artmış olduğunu göstermektedir. Kanserin kalıtsal formu; tanı yaşının erken olması, yüksek penetranslı olması, çift olan organlarda bilateral görülmesi, her iki ebeveynden de kalıtılabilmesi ve diğer tip tümörlerle birlikte görülmesi ile karakterizedir.5,6 Ailede aynı tip kanserin görülmesi durumunda kalıtsal kanser, farklı tip kanserlerin görülmesi durumunda ise kanser ailesi olarak tanımlanmaktadır. Kansere yatkınlık şüphesinde ailede aşağıdakilerin varlığı önemli ipuçları olarak değerlendirilmelidir:

• >2 nesilde kanser görülmesi
• Bir nesilde 2 ve üzerinde kanserli birey olması
• Ortalama yaşın altında tanı alan bireyler olması
• Birden fazla kanseri olan birey olması
• Bireyde bazı sendromlarda birlikte görülen kanserlerin varlığı
  • Meme ve over
  • Kolon ve uterus
  • Meme ve tiroid
  • Melanoma ve pankreas
  • Sarkom ve lösemi

Kansere yatkınlığın gelişmesinden sorumlu tutulan genler tümör süpresör genlerdir. Tümör süpresör genler (TSG), hücre siklusunu kontrol eden ya da DNA onarımını sağlayan proteinleri kodlarlar. Bu işlevleri ile genomun bütünlüğünün korunması ve sürdürülebilir olmasından sorumludurlar. İki ana gruba ayrılırlar: Bekçiler (gate-keepers) ve Bakıcılar (care-takers). Bu genlerdeki heterozigotluk kaybı (loss of heterozygosity – LOH) hücre içinde mutasyon birikimine neden olur.

Kanser genetiği danışmanlığının faydalı olduğu durumlar şöyledir:

• Ailenin aynı tarafındaki birden fazla akrabada aynı tür kanser, ya da birbiri ile bağlantılı kanser (meme/yumurtalık/pankreas, kolon/rahim) olan kişiler
• Erken yaşta kansere (meme kanseri <45 yaş, kolon kanseri <50 yaş) yakalanan kişiler
• Birden fazla kanseri (meme/yumurtalık; kolon/rahim) olan kişiler
• Ender görülen kanserleri (erkek meme kanseri, medullartiroid kanseri gibi) olan kişiler